源起基金關注領域——雙特異性抗體行業研究(一)
雙特異性抗體(bispecific antibodies,BsAbs,簡稱雙抗),是含有兩種特異性抗原結合位點的人工抗體,可以同時或先后特異性結合兩種抗原,或同一抗原的兩個不同表位。雙抗可以同時連接靶細胞和功能細胞進行相互作用,也可以激活/抑制同一靶細胞多個信號通路,從而增強對靶細胞的殺傷或其它協同作用。
雙抗的雙靶向結合可同時發生, 也可按先后順序發生, 作用機制分為細胞橋接、受體交聯、橋聯因子、背負式運輸等, 已上市產品以橋接免疫細胞為主。
圖表1 雙特異性結合同時發生
圖表2 雙特異性結合按順序發生
雙抗行業的臨床及獲批進展
1.全球獲批雙抗
截至2024年8月6日,全球共獲批14款雙抗(剔除已退市的卡妥索單抗),主要類型為TCE(T細胞接合器),其中11款于近3年獲批(按首次獲批時間計)。從適應癥看,絕大多數為惡性腫瘤,血液瘤略多于實體瘤。羅氏和強生均獲批3款產品,國內康方生物有2款產品獲批。
圖表92 全球已獲批雙抗概覽(截至2024年8月6日)
2.全球在研管線
根據新藥情報庫,全球處于臨床開發階段或已獲批的雙抗產品近400款,其中近90%處于早期臨床階段(Ⅰ期或Ⅱ期)。腫瘤仍是絕對熱門領域,約占85%。
圖表93 全球雙抗臨床管線多處早期階段
國產雙抗已占據重要地位。根據醫藥魔方,全球近一半雙抗/多抗項目由國內公司開發。截至2024年8月9日,全球共24款雙抗產品處于上市申請或Ⅲ期階段,國產藥物有7款。
圖表94 全球處于上市申請或Ⅲ期階段的雙抗管線(截至2024年8月9日)
橋接細胞(靶向免疫檢查點)策略,雙抗尚無產品獲得FDA批準。外企布局相對少,彭博數據顯示海外開展的172個雙抗臨床項目中,21個為靶向免疫檢查點策略。進展最快的為阿斯利康AZD2936,選擇組合為TIGIT和PD-1。
圖表95 海外靶向免疫檢查點的雙抗臨床進展(截至2023年12月1日)
同靶點不同表位阻斷暫無上市產品,進入臨床階段的產品有4個,包括Zymeworks的ZW25、ZW49,再生元的REGN5093-M114,以及Genmab/艾伯維的GEN3009,4個產品中,ZW49、REGN5093-M114為雙抗ADC。
圖表96 海外進入臨床階段的同靶點不同表位的雙抗(含雙抗ADC)
3.國內在研管線
截至2023年9月5日,PDB數據顯示國內臨床登記試驗220個,其中Ⅲ期39個,Ⅱ/Ⅲ期4個,Ⅱ期54個,Ⅰ/Ⅱ期44個,Ⅰ期79個。
圖表97 國內雙抗臨床試驗情況(截至2023年9月5日)
《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發技術指導原則(征求意見稿)》提出雙抗在采用對照研究設計時,原則上應選擇最優標準治療(SOC)為對照。如在相同適應癥下最優SOC中已經包含雙抗中的任一相同靶點單抗單藥或者聯合用藥,則需開展與該SOC方案頭對頭研究。如果擬開發的適應癥,是對某一相同靶點的單抗治療耐藥/難治人群,可與后一線標準治療進行頭對頭研究。
(1)國內靶向免疫檢查點的設計占50%以上
國內研發以免疫靶點為主,T細胞招募策略橋接細胞方式不是主流。國內靶向免疫檢查點的管線,PDB數據顯示達111個(一共220個),占臨床階段的50%以上。進入到Ⅲ期臨床階段的有依瑞利單抗(康寧杰瑞KN046,PD-L1xCTLA-4)、依沃西單抗(康方生物,PD-1xVEGF)、卡度尼利單抗(康方生物,PD-1xCTLA-4,部分適應癥已上市),Ⅱ/Ⅲ期的有PM-8002(普米斯生物,PD-L1xVEGF)。Ⅱ期臨床階段還有托蘇米單抗(羅氏,PD-1xLAG-3),MEDI-5752(阿斯利康,PD-1xCTLA-4)。
(2)靶向冗余配體開發集中于眼科適應癥
在靶向冗余配體方面,除羅氏Faricimab的2個適應癥均處在Ⅲ期臨床,信達生物產品組合豐富,IBI302(VEGFx補體蛋白)、IBI333(VEGF-AxVEGF-C)、 IBI324(VEGF-AxANG-2),其中IBI302研發進展領先。
圖表98 靶向冗余配體的雙抗國內申報情況
(3)橋接細胞-T細胞招募以外企為主
血液瘤臨床申報登記號39個,其中Ⅲ期均是外企,或外企的產品引進。Ⅱ期臨床階段產品中,再鼎醫藥從再生元引進奧尼妥單抗(RGEN1979)。康諾亞或其合作伙伴申報CM350、CM336、CM355,布局相對較豐富。
圖表99 橋接細胞原理的國內臨床申報情況
(4)受體抑制(順式)
受體抑制(順式)的靶點組合相對少,包括EGFR和cMet、EGFR和HER3組合,涉及企業包括貝達藥業(MCLA-129)、百利天恒(BL-B01D1)、岸邁生物(EMB-01)、強生(埃萬妥單抗)。
圖表100 受體抑制(順式)的雙抗的國內在研情況