源起基金重點布局合成生物學產(chǎn)業(yè)鏈制造、應用與商業(yè)領域
合成生物學作為前沿的科技生產(chǎn)方式，在全球鼓勵 ESG 和國家雙碳政策下，通過對傳統(tǒng)生產(chǎn)方式的替代和改良，能夠實現(xiàn)極大程度的降本增效，在降低生產(chǎn)成本、提升產(chǎn)品品質的同時，有效減少高污染和危險的化工生產(chǎn)所產(chǎn)生的負面影響，降低碳排放，實現(xiàn)生產(chǎn)的環(huán)境友好與動物友好。同時，合成生物學可以發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)造全新的化學分子產(chǎn)品，打開了清潔、可持續(xù)、環(huán)境友好的想象空間。
合成生物學行業(yè)迎來歷史發(fā)展機遇，應用領域迅猛拓展。源起基金認為，合成生物學是一個長坡厚雪的大方向,并且需要耐心。
合成生物學誕生的時間不長，是進入本世紀以來剛剛發(fā)展起來的一門新興交叉學科。它是基于對生命規(guī)律認識的基礎上，利用工程化的思想，通過人工方式設計、制造或改造DNA等生物分子，來構建和優(yōu)化生物系統(tǒng)。
作為繼“DNA雙螺旋發(fā)現(xiàn)”催生的分子生物學革命、“人類基因組計劃”實施催生的基因組學革命之后的第三次生物技術革命，合成生物學在當下頗受熱捧。這一生產(chǎn)方式意味著人類利用資源的方式正在發(fā)生變化，包括基因數(shù)據(jù)及基因數(shù)據(jù)背后大自然的進化成果。這一切使得我們可以把工廠搬進細胞里，利用大自然的“高端制造”工廠、通過改造優(yōu)化，理性設計的方式為我們所用。
一、合成生物學制造過程及特點
合成生物學通常通過對現(xiàn)有生物系統(tǒng)的改造，或者從頭人工合成基因組并重構生命體的方式來得到新的代謝途徑，并通過這個新的代謝途徑來得到新的代謝產(chǎn)物。因此，與化學合成法不同的是，生物合成法不需要建立大型的化工廠，也不需要化工廠那樣雇傭大批工人。
1. 合成生物學產(chǎn)品制造步驟
合成生物學制造產(chǎn)品是從原料到菌種再到產(chǎn)品的全鏈條設計和優(yōu)化。合成生物學可以在改造和優(yōu)化天然表達體系的同時，將動物源和植物源的代謝路徑構建到微生物體系中，重新合成全新的人工生物體系，最終實現(xiàn)目標代謝物的異源表達，將原料以較高的速率最大限度地轉化為產(chǎn)物。
整個生產(chǎn)鏈條可分為原料選擇、底盤細胞的選擇和優(yōu)化以及產(chǎn)品生產(chǎn)三個部分，其中底盤細胞的選擇和優(yōu)化是核心步驟。
底盤細胞由于其自身的代謝特性，更擅長生產(chǎn)其代謝過程涉及的物質，所以有必要對底盤細胞進行理性設計改造。結合終產(chǎn)品和底盤細胞代謝特點，設計產(chǎn)品合成路徑，根據(jù)合成路徑中不同的反應步驟，選取特定的元器件進行拼接組裝，進而構建合成模塊，在底盤生物上組裝，構建具有特定功能的人工制造體系，以實現(xiàn)人工菌體發(fā)酵效率的最優(yōu)化(終端產(chǎn)物生成速率高、生物量高、魯棒性好)，之后進行發(fā)酵分離純化、改性合成和產(chǎn)品開發(fā)應用等步驟。
圖表1：合成生物學產(chǎn)品制造步驟
2. 合成生物學產(chǎn)品制造具體過程
(1)路線設計：根據(jù)產(chǎn)品和原料特點設計生產(chǎn)路線。
(2)底盤細胞選擇：選擇一個性狀優(yōu)良的底盤細胞，也就是用于該產(chǎn)品生產(chǎn)的宿主細胞。
(3)代謝途徑重建：通過設計/構建/驗證策略來設計代謝途徑。定向進化改造的酶擴大了反應庫，新興DNA編輯/合成工具正在加速生產(chǎn)宿主中代謝途徑的構建。
(4)耐受性增強：通過理性或適應性實驗室進化（ALE）來增強菌種耐受性，從ALE中分離出來的耐受性菌株可以為進一步合理地提高耐受性提供線索。
(5)代謝通量優(yōu)化：系統(tǒng)生物學和進化工程工具加速了代謝通量的優(yōu)化，使目標產(chǎn)品的生產(chǎn)效率最大化。
(6)發(fā)酵：發(fā)酵過程與菌種開發(fā)同步進行，提供數(shù)據(jù)反饋。
(7)產(chǎn)品回收和純化：根據(jù)產(chǎn)品特點選擇合適純化路徑，并且優(yōu)化純化條件。
(8)放大：根據(jù)發(fā)酵和回收/純化的數(shù)據(jù)對代謝通量進行反復優(yōu)化，以實現(xiàn)從實驗室規(guī)模到商業(yè)化生產(chǎn)的放大。
圖表2：合成生物學制造過程
二、 合成生物學應用領域及商業(yè)化價值
1. 合成生物學應用領域
利用合成生物學這一工具可以不同層面(酶、代謝途徑和基因組)地對微生物合成過程進行設計、調控和優(yōu)化，因此，合成生物學的應用領域非常廣泛，在醫(yī)療、化工、能源、材料和農業(yè)等領域都有合成生物學產(chǎn)品已上市或在開發(fā)中。其中醫(yī)藥、化學品和生物燃料是產(chǎn)品的重點領域。
合成生物學的應用范圍包括：
(1)醫(yī)學：合成疫苗研發(fā)，合成藥物研發(fā)，利用工程化的細菌和病毒作為“預編程序細胞機器人”以患病細胞為靶標進行治療；
(2)能源：使用工程化的微生物，通過合成代謝通路，產(chǎn)生具有燃料特征的化學物質；
(3)環(huán)境治理：將細菌工程化，使之成為生物傳感器，可檢出環(huán)境中的污染物，并加以降解；
(4)農業(yè)：將作物工程化使之抗干旱、抗鹽堿化，增加產(chǎn)量，增加營養(yǎng)成分，對環(huán)境友好；
(5)化學：如利用工程化的大腸桿菌產(chǎn)生多種化工原料，用以生產(chǎn)新產(chǎn)品，或更為有效而成本低廉地生產(chǎn)原有化工產(chǎn)品；
(6)軍事和安保：利用工程化微生物檢出爆炸物或制造合成細菌武器等。
圖表3：合成生物學在化工領域的產(chǎn)品制造
軍事：此前提及的利用無細胞蛋白合成系統(tǒng)制備的微型藥物工廠因為方便攜帶，可以作為在部隊的隨身醫(yī)藥箱，可以按戰(zhàn)事需求生產(chǎn)特需藥物。
農業(yè)：提高農業(yè)生產(chǎn)力、改良作物、降低生產(chǎn)成本以及實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，同時能夠改造植物光合作用增加農業(yè)產(chǎn)量、利用微生物或代謝工程手段減少農業(yè)化肥使用以及重塑代謝通路改良作物等，帶來農產(chǎn)品產(chǎn)能與營養(yǎng)價值的突破性增長。通過對植物基因定向設計，可以改變原有合成代謝通路，提高理想產(chǎn)物的產(chǎn)量，還可以通過植物微生物組工程從而減少肥料使用，做到綠色農業(yè)。例如科學家們通過CRISPR/Cas9基因編輯技術，編輯水稻從土壤吸收重金屬的基因，通過基因改良使得水稻富含的鎘和砷元素降低，達到綠色農業(yè)的目的。
圖表4：合成生物學在農業(yè)領域的應用
生物制藥：合成生物學目前已經(jīng)廣泛應用于提高藥物產(chǎn)量、無細胞蛋白合成、發(fā)現(xiàn)新藥物以及開發(fā)新型基因療法等領域。
(1)提高藥物產(chǎn)量：如Amyris公司通過設計構建生產(chǎn)抗瘧藥物青蒿素的人工酵母細胞，成功使得100立方米工業(yè)發(fā)酵罐替代了5萬畝農業(yè)種植的產(chǎn)能，大大降低了成本，提高產(chǎn)量。
(2)利用無細胞蛋白合成系統(tǒng)來完成診斷、疾病預防：無細胞蛋白合成系統(tǒng)(CFPS)就是以線性、質粒DNA為模板，在細胞裂解液提供多種酶的作用下通過補充底物和能量物質來實現(xiàn)蛋白質的體外合成，是一種在試管內就可以實現(xiàn)體內全部生化反應的生物分子系統(tǒng)。常用的CFPS組分一般由大腸桿菌裂解液、兔網(wǎng)織紅細胞裂解液、小麥胚芽提取物、酵母提取物組成。基于此哈佛大學、麻省理工學院和多倫多大學的科研人員合作開發(fā)了這種新型的無細胞蛋白合成系統(tǒng)，并且將CFPS組分制成凍干提取物，制備成便攜式微型藥物合成工廠。通過加入相應的代謝模塊，即能生產(chǎn)出具有生物活性的抗菌肽、白喉菌苗、納米抗體和小分子藥物等，為疾病的預防、診斷以及個體化精準治療提供了新的可能，同時也實現(xiàn)了按需生產(chǎn)和攜帶的方便性。
(3)提供基因治療疾病的新療法：疾病是源于先天基因問題或后天各種因素(環(huán)境、物理、化學等)引發(fā)的機體特定部位功能障礙，結合合成生物學的設計理念，先天性遺傳疾病即可采取修復重建機體功能的形式來實現(xiàn)治療目的。基本思路：利用人工合成設計的原理，將具有致病基因置換或增補患者體內有缺陷的基因或把某些遺傳物質轉移到患者體內，從而合成構建大量治療性基因回路，在載體的協(xié)助下最終植入人體，通過糾正機體缺陷的回路功能而最終實現(xiàn)疾病治療目的。又分為體內治療和體外治療。作用機制是在體內增補有缺陷的基因或健康基因替換致病基因；抑制或滅活致病基因；對基因進行編輯“改正或修正”。使用CRISPR/Cas9技術可以用于治療鐮狀細胞性貧血和β地中海貧血等血液疾病以及遺傳性眼病，甚至其他基因疾病如脊髓性肌肉萎縮和亨廷頓舞蹈病等，也有望通過基因編輯療法治愈，這吸引了大批創(chuàng)新醫(yī)藥公司投入研發(fā)；如國外Bluebird Bio和國內博雅輯因等。但目前尚未有獲批上市的基因編輯療法藥物。
圖表5：合成生物學在蛋白質和多肽領域的應用
生物制造、化學品和材料：可再生化學品與聚合材料的生產(chǎn)能力與效率大大提升，與此同時可大幅減少原材料和能源消耗，大幅降低生產(chǎn)成本。以一家合成生物學公司Bolt Threads的人造蜘蛛絲產(chǎn)品為例來說明，Bolt Threads公司利用通過將轉基因酵母，水和糖組合在一起，通過發(fā)酵轉化成生絲(與糖轉化成酒精來釀造啤酒的過程類似)。并用這些人工合成蜘蛛絲制成領帶、帽子、衣物等織物成功銷售。與傳統(tǒng)紡織品制造工藝相比，人造蜘蛛絲的生產(chǎn)對環(huán)境的影響更小，并且在其使用壽命結束時，還具有生物降解的潛力，同樣實現(xiàn)了綠色制造。
圖表6：合成生物學在化學品、生物材料、生物能源領域的應用
能源燃料和環(huán)境保護：有研究者對藻類和藍細菌進行人工基因組改造，改造后使得它們能進行光合作用，并且產(chǎn)生大量成本低和綠色環(huán)保的生物燃料，這些生物燃料的理化性質與石油來源的燃料十分接近。
食物和營養(yǎng)：幫助發(fā)掘動、植物的營養(yǎng)以及功能成分合成的關鍵遺傳基因元件，有可能對跨種屬的基因進行組合，采用人工元件對合成通路進行改造，優(yōu)化和協(xié)調合成途徑中各蛋白的表達，構建新的細胞工廠，顛覆現(xiàn)有的食品生產(chǎn)與加工方式。APeel sciences公司利用合成生物學研究開發(fā)出一種生物涂料，可以使牛油果的保存期限超過原來的一倍；Impossible Food公司利用畢氏酵母重組表達豆血紅蛋白用于改善人造牛肉風味。使之品嘗起來如同真實的牛肉；Perfect Day公司利用細胞工廠技術，創(chuàng)建了能夠合成牛奶香味和營養(yǎng)成分的人工酵母，通過酵母細胞工廠發(fā)酵生產(chǎn)牛奶一樣的蛋白質。
圖表7：合成生物學在食品領域的應用
2. 合成生物學商業(yè)化價值
合成生物學的商業(yè)化價值體現(xiàn)在哪里？我們更感興趣的是，從商業(yè)角度看看合成生物學能產(chǎn)生哪些商業(yè)用途，未來是不是能催生出偉大的企業(yè)？從投資的角度判斷某合成生物管線的商業(yè)價值大小，可以從三個維度進行考量。最優(yōu)先選擇的一定是附加值高，且量產(chǎn)所需的固定資產(chǎn)投入低，同時市場空間大的品類。
第一個維度是附加值的高低，即毛利的高低。比如說肽、玻尿酸、氨基酸、維生素，這些高值化學品的毛利遠高于生物塑料、生物尼龍等大宗化學品，例如華熙生物的毛利是80%，而凱賽生物的毛利是40%。
第二個維度是量產(chǎn)門檻及其背后的固定資產(chǎn)投入。量產(chǎn)是個相對概念，一般是產(chǎn)品在交易中的量綱，例如藥物蛋白達到數(shù)十克即可看作實現(xiàn)量產(chǎn)，肽類產(chǎn)品達到公斤可以看作實現(xiàn)量產(chǎn)，而生物塑料需要達到噸級才可算為實現(xiàn)量產(chǎn)。量產(chǎn)門檻決定著固定資產(chǎn)投入，高固定資產(chǎn)投入帶來的高昂的管理成本和折舊成本最終會大幅吞噬其凈利水平甚至成為阻礙其實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的重要因素。
第三個維度是市場空間。市場空間上盡量避免小眾的物質，例如下游應用非常窄的天然產(chǎn)物，角鯊烯、龍涎香等。
上游突破帶動行業(yè)加速發(fā)展。DNA/RNA合成，以及工業(yè)酶制備的公司成為上游企業(yè)?；诠ぞ叩倪M步，這些上游的DNA合成得以有更高的通量，成本也更低。這是最早收到成本紅利的一部分企業(yè)，突破帶動了中下游應用企業(yè)的發(fā)展。
下游則是通過這些片段DNA來合成或者改造微生物，并得到合成產(chǎn)物的應用研究，他們通過對微生物遺傳物質的改變來進行特定物質的合成或生產(chǎn)。這些企業(yè)主要可以分成兩類，一類是解決方案的輸出（微生物），另一類則是合成產(chǎn)物的輸出。
圖表8：合成生物學在各領域應用展望
3. 合成生物學產(chǎn)業(yè)化“兩道坎”
合成生物學在產(chǎn)業(yè)領域仍面臨著兩方面底層難題：一是生物合成對象的“挑選難”，二是生物合成對象的“生產(chǎn)難”。
“生產(chǎn)難”，主要體現(xiàn)在合成生物學產(chǎn)品的規(guī)模化放大環(huán)節(jié)。產(chǎn)業(yè)人士透露，在實驗室的小型培養(yǎng)環(huán)境中，對微生物的改造和設計一般沒有什么問題；但一旦試圖將其工業(yè)化，放大到幾百噸體量的發(fā)酵設施里去生產(chǎn)，微生物面臨的環(huán)境就異常復雜，其穩(wěn)定性也難以保證。因此，行業(yè)的大部分企業(yè)，多卡在工藝放大階段。不管在美國還是中國，真正能把合成生物學工藝從小試放大到大規(guī)模生產(chǎn)的企業(yè)很是少見。
面對生物合成選品問題的“挑選難”，往往需要重視實際市場需求。一個好的選品在市場選擇上最重要的邏輯，就是要緊緊圍繞整個社會和人民最緊急的關鍵需求，而不是著眼在一些相對小眾的市場。其次，是從生物系統(tǒng)的角度來科學地判斷微生物是否適合生產(chǎn)相應的產(chǎn)品。此外，在確定選品之前，團隊需要理性評估目標產(chǎn)品利用生物合成途徑生成的難度，并與其他生成路徑進行比較：是否利用生物合成目標產(chǎn)品的難度相對于其他解決方案更小、成功的幾率更大？合成生物學手段是否能大幅降低最終成本，亦或是數(shù)倍提升質量？這三點與我們上文所述判斷商業(yè)價值的三個維度恰好相契合。
三、 結語
目前，合成生物學已在生物能源、生物材料、醫(yī)療技術以及探索生命本質等領域取得了令人矚目的成就。合成生物學產(chǎn)業(yè)，近一兩來年內集中上市了若干家公司，代表著這一領域已進入成長期。
根據(jù)MarketsandMarkets的一份報告，全球合成生物學市場預計將從2021年的95億美元增長到2026年的307億美元，年復合增長率為26.5%。促進市場增長的因素包括合成生物學的廣泛應用，研發(fā)資金和倡議的不斷增加，DNA測序和合成成本的下降，以及市場投資的增加。當然，市場的主要驅動力是合成生物學項目資金的增加。
與此同時，合成生物學產(chǎn)業(yè)選品問題與產(chǎn)業(yè)化放大問題同樣受到行業(yè)高度重視。無論是規(guī)?；a(chǎn)難題，還是在產(chǎn)業(yè)化選品上面臨的挑戰(zhàn)，都是合成生物學產(chǎn)業(yè)在發(fā)展過程中必然面對且需要邁過的坎坷。
隨著越來越多的合成生物學企業(yè)逐漸走向市場，源起基金將保持對該行業(yè)的全面高度關注，為這一藍海市場的新興技術提供資金和資源上的支持。
源起基金把目光投向未來產(chǎn)業(yè)集聚發(fā)展的新高地，發(fā)現(xiàn)真正具有創(chuàng)新價值的技術與產(chǎn)品，投資高景氣度、高成長性行業(yè)中具有科技創(chuàng)新屬性、一定規(guī)模容量和高應用價值的細分賽道，構建多元化、覆蓋廣的服務體系，以尋求在為投資者創(chuàng)造投資回報的同時，扶持產(chǎn)業(yè)發(fā)展和格局優(yōu)化，為社會創(chuàng)造價值，助力國家經(jīng)濟發(fā)展。
