免疫診斷（immunodiagnosis）是應用免疫學的理論、技術和方法診斷各種疾病和測定免疫狀態。在醫學上，它是確定疾病的病因和病變部位，或是確定機體免疫狀態是否正常的重要方法。此外，還應用于法醫學的血跡鑒定、生物化學的血清成分鑒定和物種進化關系的研究等。可在體內和體外進行。

 

源起基金認為，在我國醫療建設持續提速的同時，創新醫療產業孕育出巨大的市場空間，也為未來我國醫療健康領域的創新指明了方向。為此，源起基金放眼長遠，關注具有巨大發展提升空間的醫療行業，尋根溯源，開展對免疫診斷行業研究。

 

概覽

 

醫療器械是指直接或者間接用于人體的儀器、設備、器具、體外診斷試劑及校準物、材料以及其他類似或者相關的物品，包括所需要的計算機軟件等。

 

 

根據我國醫療器械各子行業的增速和國產化率水平，我們可重點關注右下方三角形區域的重點領域：

 

 圖 我國醫療器械細分領域增速、市場規模與國產化率

 

體外診斷（IVD， In Vitro Diagnosis）是指在人體之外，通過對人體樣本進行檢測而獲取臨床診斷信息，進而判斷疾病或機體功能的產品和服務。根據檢測原理和檢測方法的分類，體外診斷主要可分為生化診斷、免疫診斷、分子診斷、微生物診斷、血液診斷等診斷方法，其中免疫診斷是體外診斷的重要分支。

 

 圖 體外診斷檢測對象細分

 

免疫診斷（Immunologic Diagnosis）是在人體外，借助免疫診斷技術（抗原抗體結合反應）對人體內物質進行檢測并獲取臨床診斷信息，進而判斷人體疾病的產品或服務。

 

免疫診斷產品包括免疫診斷試劑與免疫診斷儀器，在腫瘤診斷、傳染性疾病診斷、心腦血管疾病診斷、內分泌功能診斷、自身免疫疾病檢測、藥物檢測及過敏原檢測等領域應用廣泛。本研究以免疫診斷產品為主要研究對象。

 

1.基本概念

 

1.1抗原（Antigen, Ag）：是刺激機體產生免疫應答的物質。

 

1.1.1特性：抗原具有免疫原性和免疫反應性。免疫原性是指抗原分子能夠刺激機體產生免疫應答（產生特異性抗體及免疫效應細胞）的性質。免疫反應性是指抗原分子與免疫應答產物（抗體或免疫效應細胞）發生特異性結合的性質。

 

1.1.2抗原決定簇：抗原分子存在的能與T cell 的TCR或B cell的BCR特異性結合，或與抗體的Fab片段特異性結合的特殊化學基團，是免疫應答特異性的物質基礎。一般抗原分子越大，決定簇的數目越多。

1）構象決定簇 ：構象決定簇（conformational determinant）由空間構象形成的決定簇，序列上不連續。

2）順序決定簇：順序決定簇（sequence determinant），又稱線性決定簇（linear determinant），序列相連續的氨基酸肽片段構成的決定簇。

3）抗原結合價：抗原結合價（antigenic valence）是指能夠與抗體分子結合的決定簇數目。

4）共同表位（common epitope）指不同抗原之間含有的相同或相似的抗原表位。

5）交叉反應（cross-reaction）指抗體或致敏淋巴細胞對具有相同或相似表位的不同抗原均具有的反應（交叉結合）。

 

抗原表位的性質、數目、位置、空間排列和立體構象決定著抗原-抗體反應的高度特異性。

 

 圖 抗原決定簇

 

1.1.3分類：

根據抗原性質分為完全抗原（complete antigen）和半抗原（hapten）：完全抗原是一類既有免疫原性，又有免疫反應性的物質，如大多數蛋白質、細菌、病毒、細菌外毒素等；半抗原是只具有免疫反應性，而無免疫原性的物質，如大多數多糖（如肺炎球菌的莢膜多糖）類脂、小分子藥物等。半抗原與蛋白質載體結合，可以獲得免疫原性。

 

根據抗原的來源可將抗原分為（1）異種抗原（xenoantigens）：病原微生物、類毒素等不同種族之間的抗原；（2）同種異型抗原（alloantigens)：存在于同一種族不同個體之間的抗原，如HLA，ABO血型抗原，Rh抗原,MHC等；（3）自身抗原（autoantigens）：自身成分，分為隱蔽的自身抗原、改變的自身抗原等，如眼晶狀體蛋白等。

 

1.2抗體（Antibody, Ab）：是由抗原刺激而產生并能與刺激其產生的抗原發生特異性結合的一類球蛋白。抗體主要存在血清中，也存在于如呼吸道粘膜液、小腸粘膜液、唾液以及乳汁等其它體液中。廣義的抗體是一類具有抗體活性或化學結構與抗體分子相似的蛋白。

 

圖 抗體結構

 

1.2.1分類：根據重鏈的不同，抗體分為5類，分別是IgG—γ，IgA—α，IgM—μ，IgD—δ，IgE—ε。

 IgM：體液免疫應答最先產生的抗體，血清中特異性IgM 水平增高，提示有近期感染；半衰期5天；

IgG：是人類血清中主要的一類抗體75%，由B細胞產生，半衰期最長(21～23天)；

IgA：粘膜局部漿細胞合成，粘膜局部抗感染免疫；半衰期6天；

IgD：僅占血清免疫球蛋白總量的 0.2%，是B細胞成熟的重要標志，具體功能不清；半衰期3天；

IgE：呼吸道和胃腸道漿細胞產生，過敏性疾病和某些寄生蟲感染患者血清中，特異性IgE水平增高；半衰期3天。

IgY：鳥類、爬行類、兩棲類動物產生的類IgG抗體；可以從血清轉移至蛋黃中，因此便于獲得，成本更低，針對哺乳類動物的特異性更強。

 

1.2.2 抗體的制備：

 

1）多克隆抗體（多抗）：傳統的抗體制備方法是將一種天然抗原經不同途徑免疫動物；由于抗原性物質具有多個抗原決定簇，可以刺激機體合成和分泌抗各種決定簇的抗體，故其血清是含有多種抗體的混合物，稱這種免疫法所獲得的免疫血清為多克隆抗體；如抗原多表位能結合更多抗體分子，檢測信號就將被放大，因此使用多抗具有靈敏度和檢出率上的優勢；

2）單克隆抗體（單抗）：只針對一個抗原決定簇，由一個B淋巴細胞所產生的抗體稱之為單克隆抗體；一般而言，單克隆抗體具有更高的特異性。

 

 圖 抗體制備過程

 

表 單克隆抗體與多克隆抗體對比

 

1.3 抗原與抗體結合

抗體能特異性地識別相應的抗原，并與之結合。這種結合在體外也能發生。當抗原和抗體在體外特異性結合后可出現肉眼可見或借助儀器可檢測出的反應現象。試驗時既可用已知抗體檢測標本中有無相應抗原，也可用已知抗原檢測標本中有無相應抗體。

 

1.3.1體外抗原抗體反應的特點

1）特異性：抗原抗體反應具有高度的特異性。

2）可逆性：抗原抗體反應所形成的復合物較穩定，但在一定條件下可解離。（低酸、高鹽）

3）比例性：抗原抗體的比例合適，才可出現可見的反應現象。（網格理論）

 

 

圖 抗原與抗體結合的網格理論

 

1.3.2 影響抗原抗體反應的因素

1）溫度：在一定溫度范圍內，提高溫度可加速反應速度，縮短反應時間，常用反應溫度為37-45℃。

2）溶液的pH：pH過高或過低可改變抗原和抗體理化性質，影響反應結果，因此溶液的pH應適宜（pH 6-8）。

3）電解質：反應中必須有適宜的電解質（0.85% NaCl）參與，否則不出現可見反應。

 

1.4體外診斷試劑性能評估指標

1）質控品：陽性質控品、陰性質控品、臨界質控品（弱陽性）；自研；

2）標準品：定量檢測中使用的已知濃度樣品；中檢院、自研；

3）定性檢測：判斷樣本中是否含有特定物質，單位一般為陽性、陰性；

4）絕對定量檢測：根據一系列標準品測定值與其濃度所生成的線性范圍，對待檢樣本中特定物質的具體含量進行檢測，單位多為濃度，如：ng/ml、IU/ml、μg/kg等。

5）相對定量（半定量）檢測：選擇樣本中含量相對穩定的參照物質（內參）做為標準，檢測同一樣本中待測抗原/抗體的相對含量，單位多為比值；

6）檢測（下）限：是指檢測系統可檢測出的最低被檢測量濃度，又稱分析靈敏度；

7）檢測靈敏度：又稱真陽性率，是指在某疾病的患者中，用待評價診斷試驗檢出患有該病患者的百分率。

8）檢測特異度：又稱真陰性率，是指在非某種疾病的患者中，用待評價診斷試驗排除患者的百分率。

9）精密度：批內、批間、日內、日間精密度；對樣本進行至少20次重復測定，計算變異系數CV%；

10）穩定性：保存穩定性；運輸穩定性；開瓶穩定性。

 

2免疫診斷技術原理

2.1免疫組化

免疫組織化學技術，又稱免疫細胞化學，是指帶顯色劑標記的特異性抗體在組織細胞原位通過抗原抗體反應和組織化學的呈色反應，對相應抗原進行定性、定位、定量測定的一項技術；按照標記物的種類可分為放射免疫自顯影法、免疫金法、免疫酶法及免疫熒光法等。

特點：用于檢測組織中或細胞表面的抗原（非可溶性抗原）。

應用：惡性腫瘤的診斷、病理分型、區分其組織來源、為臨床提供免疫治療方案等（病理科）。

發展：免疫熒光技術：將熒光素（異硫氰酸熒光素或羅丹明等）標記抗體，制成熒光抗體診斷試劑。用熒光顯微鏡觀察熒光的產生或熒光強度，以此判斷抗原的存在、定位和分布情況，具有特異性強、敏感性高、速度快的特點。

 

圖 免疫熒光檢測

 

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